Кандидозы: клиника и лабораторная диагностика

Доктор медицинских наук, профессор Селькова Е.П.

 

       

    Сегодня человечество переживает эпидемию оппортунистических инфекций, среди которых микозам принадлежит одно из ведущих мест. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в последнее десятилетние около 20% населения мира страдает микозами.

   Микозы - инфекционные заболевания, этиологическим возбудителем которых являются микробов. Чаще всего микозом болеют люди, имеющие первичные или вторичные иммунодефицитные состояния. Микоз относится к оппортунистическим  инфекциям.

   Грибы - низшие растения (более 100 тысяч видов), лишенные хлорофилла, поэтому для их существования требуются готовые органические вещества. Подавляющее большинство грибов относится к сапрофитам, меньшая часть из них - паразиты человека и животных. Около 500 видов грибов могут вызывать инфекционные болезни у человека. Чаще всего у человека встречаются дрожжеподобные грибки «Кандида альбиканс».

 Кандидоз - антропонозный микоз, характеризующийся поражением слизистых оболочек и кожи.

Возбудители кандидоза. Поражения у человека вызывают С. albicans (более 90% поражений), С. tropicalis, С. krusei, С. lusitaniae, С. parapsilosis, С. kefyr, С. guilliermondii и др. В начале XX в. кандидозы наблюдали сравнительно редко. С началом применения антибиотиков и по настоящее время заболеваемость кандидозами значительно возросла и продолжает расти. Немаловажное значение в развитии кандидозов имеет неблагоприятная экологическая обстановка, оказывающая отрицательное воздействие на иммунную систему организма человека.  Кандидоз обычно возникает эндогенно в результате дисфункций иммунной системы и дисметаболических расстройств организме. В последние годы кандиды являются наиболее распространёнными возбудителями оппортунистических микозов. При поражении организма кандидами возможно развитие тяжёлых висцеральных форм, чаще с вовлечением лёгких и органов пищеварения и других систем организма.

     Наиболее часто встречающийся возбудитель микозов С. albicans - нормальный комменсал полости рта, ЖКТ, влагалища и иногда кожи. С. Albicans относятся к условно-патогенным микроорганизмам с высоким уровнем носительства, которое проявляет выраженную тенденцию увеличения: если в 20-е годы оно составляло на слизистой ротовой полости 10%, то в 60 - 70-е годы возросло до 46 - 52%. На слизистой влагалища небеременных женщин носительство иногда достигает 11 - 12,7% и резко увеличивается в последней трети беременности, составляя по данным разных авторов 29,3 - 46 - 86%. В фекалиях частота выделения грибов рода Candida достигает 80%, на неповрежденной коже - до 9,5%. Общий уровень носительства этого вида грибов формируется к 16 - 18-летнему возрасту, оставаясь в дальнейшем без существенных изменений.

 Во многих исследованиях показано, что любые нарушения резистентности организма или  изменения нормального микробного ценоза могут приводить к развитию заболеванияКандидоза..

 Мочеполовой кандидоз передаётся половым путём.

   Эпидемиология кандидозов. Кожные покровы и слизистые оболочки являются «открытыми системами» макроорганизма, непрерывно контактирующими с окружающей средой. В свою очередь, Candida spp. широко распространены в природе, часто контаминируют почву, воду, продукты питания, бытовые поверхности. Частый контакт человека с  Candida spp. объясняет значительную распространенность транзиторного кандидоносительства в популяции людей. По статистическим данным среди  населения стран Европы кандиды выделяются  в кале  у 65 - 80%.   Candida spp. Как условно-патогенный представитель микрофлоры человека грибы не представляет серьезную угрозу здоровью иммуннокомпетентного человека. В то же время на фоне увеличения числа пациентов с нарушениями в системах антимикробной резистентности наблюдается значительный рост заболеваемости кандидозом. Многие исследователи связывают рост кандидозов с факторами риска, к которым относят детский и старческий возраст, терапию глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами, интенсивную цитостатическую полихимиотерапию, сахарный диабет и другие заболевания эндокринной системы, СПИД, тяжелые истощающие заболевания, нарушение трофологического статуса, генетически детерминированные иммунодефициты.

Первичное инфицирование организма человека кандидами происходит при прохождении через родовые пути матери, о чем свидетельствует высокая частота выделения Candida у новорожденных (до 58%), и почти полное совпадение видового состава Candida у ребенка и матери. Инфицированию способствует увеличенная частота носительства и кандидоза влагалища в последней трети беременности. Имеются сведения о передаче грибов рода кандида при кормлении грудью.

    Кандидозный вульвовагинит у беременных развивается в 10 - 20 раз чаще, чем в контрольной группе. Предполагают, что беременность является предрасполагающим фактором в развитии кандидоза из-за иммуносупрессивного действия высокого уровня прогестерона и присутствия в сыворотке иммуносупрессивного фактора. Последующая колонизация организма ребенка происходит за счет предметов обихода, рук персонала и пищевых продуктов, в результате чего к концу 1 года почти у 60% детей формируется ГЗТ к антигенам C. albicans.

     Новорожденные проявляют высокую чувствительность к экзогенному заражению: у 98,5% инфицированных детей на 5 - 6 день жизни развивается кандидоз ротовой полости. Прогноз заболевания благоприятный, за исключением недоношенных, у которых микоз может приобретать висцеральный и генерализованный характер.

  Описан трансплацентарный путь заражения при кандидозе, прогноз которого зависит от степени доношенности: при рождении ребенка после 36 недель беременности заболевание, как правило, протекает в виде легко купируемых поверхностных поражений, а при рождении в более ранние сроки микоз принимает системный характер с высокой летальностью.

     Поражение слизистых кандидами обусловлено тем, что C. albicans на слизистых обладает свойством активно прилипать к эпителию. Это свойство наиболее интенсивно выражено при 37^о и рН 7,3; довольно высокая степень адгезии отмечена и при слабокислых значениях среды (рН 6,0). Таким образом, условия организма способствуют активной колонизации слизистых C. albicans, где этот гриб на поверхности клеток размножается в виде дрожжевой фазы.

Патогенез. В патогенезе микозов наиболее важными факторами являются:

- нарушение целостности кожи и слизистых (ожоги, лучевая терапия, потертость и т.п.);

- длительное применение  антибиотиков;

- нарушении гормонального баланса (сахарный диабет);

   Грибы, паразитирующие на коже человека, питаются частицами эпидермиса, роговыми массами ногтевых пластинок, а продукты их жизни - белки - вызывают аллергическую реакцию.

Факторами патогенности грибов рода Candida являются его способность к адгезии и инвазии с последующим цитолизом ткани, а затем - и к лимфогематогенной диссиминации. Candida spp. способны к инвазивному процессу в слизистых оболочках, в первую очередь представленных многослойным плоским эпителием, и реже - однослойным цилиндрическим. Чаще всего инвазивный микотический процесс наблюдается в полости рта, пищеводе, в желудке и кишечнике.

Доказано, что даже без внедрения вглубь эпителия, Candida spp. могут вызывать патологию  человека - неинвазивную форму кандидоза

Контакт поверхностных и корпускулярных антигенов гриба с имммуннокомпетентными клетками макроорганизма может привести к выработке повышенных количеств специфических IgE и сенсибилизированных лимфоцитов, что служит патогенетической основой для микогенной сенсибилизации. Аллергенами у Candida albicans являются и первичные метаболиты - алкогольдегидрогеназа и кислый P2-протеин.

Это потенциально опасно в плане развития микогенных аллергических заболеваний - специфической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы.

Резорбция в кишечнике продуктов метаболизма грибов рода Candida его плазмокоагулаза, протеазы, липофосфорилазы гемолизин и эндотоксины могут вызвать специфическую интоксикацию и вторичный иммунодефицит.

 Наконец, за счет взаимодействия с представителями облигатной нормобиоты и условно-патогенными микроорганизмами Candida spp. могут индуцировать дисбиоз и микст-инфекцию слизистых оболочек.

Ключевым фактором начала инфекционного кандидозного процесса является нарушение неспецифической и специфической резистентности организма, как на местном, так и на общем уровне.

К факторам неспецифической резистентности традиционно относят адекватный баланс десквамации и регенерации эпителиоцитов, мукополисахариды слизи, нормальную микробиоту слизистых оболочек, (Bifidumbacterium spp., Lactobacillus spp., Escherihia coli, Peptostreptococus spp.,), перистальтическую активность и кислотно-ферментативный барьер пищеварительного тракта. Показано например, что лечение больных препаратами, содержащими бифидобактерии, значительно снижает содержание грибов рода Candida в кале больных.

К неспецифическим факторам относят так же секреторный IgA, лизоцим, трансферрин, компоненты комплемента. Однако наиболее важны число и функция полиморфно-ядерных мононуклеарных фагоцитов, в частности их способность к хемотаксису, аттракции, килингу и презентированию грибкового антигена.  Именно в условиях нейтропении развиваются жизнеугрожающие формы кандидоза, включая висцеральные поражения (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы).

Специфический иммунный ответ при кандидозе представлен наработкой специфических противокандидозных антител классов IgA, IgG, IgM, инактивирующих ферменты инвазии и эндотоксины гриба, а также вместе с компонентами комплемента участвующими в опсонизации.

Конфликт между факторами патогенности гриба и факторами антифунгальной резистентности приводит к развитию той или иной формы кандидоза. Механизмы патогенеза двух принципиально различных форм кандидоза (инвазивного и неинвазивного) легли в основу классификации кандидоза кишечника. Для практических целей необходимо выделять три формы поражения.

Первая - инвазивный диффузный кандидоз кишечника, вторая - фокальный (вторичный при язве двенадцатиперстной кишки, при неспецифическом язвенном колите), третья - неинвазивный  (так называемый кандидозный дисбиоз).

Отдельно выделяют перианальный кандидодерматит, обусловленный инвазией псевдомицелия микромицетов в кожу перианальной области. Однако основной симптом этого заболевания - рецидивирующий анальный зуд обуславливает большую частоту обращений не к дерматологу, а к гастроэнтерологу.

Клинические проявления микозов (кандидозов) могут быть различными в зависимости от их локализации.

     Диареи. В последние годы является актуальной проблема осложнений антибиотикотерапии, и в первую очередь так называемой антибиотик-ассоциированной  диареей (ААД). Согласно общепринятому определению ААД - это три или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств.

Основными причинами развития ААД, развивающихся после применения антибиотиков , являются:

• Аллергические, токсические, и фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков.
• Осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике
• Избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты.

Симптомокомплекс, развившийся на фоне  применения антибиотикотерапии, может  варьировать  от незначительного преходящего  интестинального дискомфорта до тяжелых форм  диареи и колита. Клинически выделяют три основных варианта заболевания: 

• Псевдомембранозный колит
• Сегментарный геморрагический колит
• Дисбактериоз кишечника. В европейских странах этот диагноз ставится при наличии умеренного недомогания (т.н. «mild illness») - комплекс любых симптомов диареи, которые не подходят под классическое определение ААД.

     Колонизации кишечника Candida spp. способствует лечение широкоспектральными  антибиотиками с анаэробной активностью, применение третьей генерации цефалоспоринов, а так же антибиотиков с  интенсивной концентрацией в кишечнике. Колонизация кишечника микромицетами  может привести к кандидемии при наличии следующих факторов риска: массивная колонизация кишечника Candida spp.,  первичное повреждение кишечника, гипохлоргидрия желудка,  снижение кишечной перистальтики, цитотоксическая химиотерапия.

       Клинически поражение грибами кишечника может представлять собой носительство, неинвазивный микотический процесс и  инвазивный кандидоз.

 

Клинические проявления роста микромицетов

Candida spp. в кишечнике

 

 

Клинический вариант	Основной патогенетический признак	Группа риска
Кандидоносительство	Транзиторность.	65-80% общей популяции
Дисбиоз кишечника с избыточным ростом Candida spp.	Избыточный персистирующий рост микромицетов в просвете кишечника на фоне дефицита нормобиоты.	Длительная терапия антибиотиками, острые кишечные инфекции
Кандидозный колит	Трансформация гриба в псевдомицелий и инвазия тканей кишечника на фоне цитопенического синдрома.	СПИД, высокодозная поли-химиотерапия, генетически-детерминированые иммуно-дефицитные синдромы, инсулино-зависимый сахарный диабет. неспецифический язвенный колит.

 

Довольно часто кандидоз органов пищеварения протекает как в виде микст-инфекции - Candida-бактериальной, Candida- герпетической, Candida-протозойной, что делает клиническую картину заболевания довольно вариабельной.

Инвазивный кандидоз кишечника  развивается у больных с гематологическими и онкологическими заболеваниями при проведении высокодозной цитостатической и/или иммуносупрессивной терапии, а также у больных СПИДом. Клиническая картина при этом характеризуется тяжелым состоянием, абдоминальным болевым синдромом, диареей (но не всегда!), лихо­радкой.

При эндоскопическом исследовании выявляют выраженный эрозив­но-псевдомембранозный колит. Характерно, что кандидозный колит "включен" в картину кандидасепсиса, то есть одновременно обнару­живают специфические поражения легких, кожи, полости рта и пище­вода, гепатоспленарный кандидоз. При морфологическом исследовании слизистых оболочек обнаруживают нитчатые формы Candida spp. Отме­тим, что инвазивный кандидоз кишечника у иммунокомпетентных субъектов маловероятен.

Течение язвенной болезни ДПК или язвенного колита также может осложниться кандидозом. При этом инвазия псевдомицелия  Candida spp. происходит исключительно в участках кишечника, деэпителизированных вследствие основного заболевания. Такие формы поражения называют фокальными.

Врачи клиницисты чаще встречаются при дисбиозе кишечника с избыточным ростом Candida spp. В основе патогенеза дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp. лежит действие метаболитов грибов, резорбируемых в кишечнике при массивном росте последних в просвете кишки. При кандидозном дисбактериозе кишечника состояние больных, как правило, удовлетворительное.

Обнаруживают такие симптомы, как флатуленция, абдоминальный дискомфорт, изменения в консистенции и частоте стула, признаки умеренной интоксикации и тенденцию к обострению аллергических заболеваний.

Важно отметить, что кандидоз слизистых оболочек часто проте­кает как микст-инфекция. Так, частота микст-инфекции при дисбиозе кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida по некоторым данным составляет 63%. При этом чаще обнаруживают ассоциацию со значительным количеством бактерий с так называемым протеолитическим основным путем метаболизма (условно-патогенными) - Esherichia coli, Ristella, Clostridium perfringens, Klebsiella, Morganella, Bacteroides, Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Признаки микогенной сенсибилизации выявляют у 10,4% больных с дисбиозом кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida. Диагноз устанавливают при наличии следующих критериев: синдром кишечной диспепсии, лабораторно подтвержденный дисбиоз кишечника, рост Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г  при посеве кала. Эндоскопические исследования с цитологическим изучением препаратов мало информативны, так как чаще всего патологических изменений не выявляют. Дифференциальный диагноз проводят с инфекционными колитами, ферментопатиями, опухолями, синдромом раздраженной толстой кишки.

Кандидоз прямой кишки - инвазивный микотический процесс, подробно описан как специфический проктит у мужчин - гомосексуалистов, больных СПИД. При этом часто отмечают микст-инфекцию с герпесвирусным поражением (так называемая «кишка гея»). Диагностика основана на обнаружении псевдомицелия Candida spp., в мазке-отпечатке слизистой оболочки прямой кишки.

Кандидозы ротоглоточной области. При расположении кандид в ротоглоточной области может развиться кандидозный стоматит (молочница) - язвы белого цвета на языке, челюстях, внутренних поверхностях щек, мягком небе, на задней глотке, язвенно-пленчатые поражения ротоглотки. Кандидоз может проявляться «грибковыми ангинами», фарингитами, что выражается покраснением рта, глотки с творожистыми налетами на миндалинах, дужках.

Микозы носа и придаточных пазух располагаются в верхнечелюстной пазухе и на перегородке носа. Как правило, они не поражают надкостницу и кости, но всегда отмечается присутствие аллергического компонента, выражающегося постоянной заложенностью носа. При осмотре ЛОР-врач может увидеть изолированные язвы с инфильтративными краями в средней трети носовой перегородки.

Ларингомикозы протекают длительно и выражаются клинически как катарально-пленчатые, атрофические и инфильтративные формы ларингита.

Микозы уха. Поражение уха грибами встречаются довольно часто. Они могут располагаться как в наружном, так и в среднем ухе. Беспокоят зуд, боль в ухе и жидкие выделения из уха, нередко заболевание сопровождается головной болью.

Кандидоз пищевода. При поражении микозом пищевода отмечается нарушение пассажа пищи, боль при проглатывании пищи, иногда заболевание  сопровождается лихорадкой. После хирургической операции, антибиотикотерапии, зондового питания больного может развиться генерализованный процесс. Клинически микотическое поражение пищевода проявляется недомоганием, лихорадкой, запорами, зудом в заднем проходе, болями в животе, импотенцией, нарушениями памяти, болями в мышцах и суставах. Больной отмечает постоянное покашливание, покалывание и онемение в конечностях, ночную потливость, появление чувства жжения на языке и в полости рта, усталость; часто обнаруживаются признаки инфекции во влагалище, почках. На этом фоне может развиться гипотиреоз и сахарный диабет.

 Диссеминированный кандидоз. Кандидемия - присутствие грибов рода Сandida  в крови независимо от клинических проявлений. Наиболее тяжелой формой микоза является кандидозная септицемия, которая проявляется присутствием кандида в крови, независимо от проявлений кандидоза внутренних органов или кожи. Для острого кандидозного сепсиса характерны лихорадка, иногда с ознобом, тахикардия, одышка, реже-гипотония. Иногда может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) с шоком и полиорганной недостаточностью и летальным исходом. Возможно сочетание кандидозного и бактериального сепсиса с преобладанием последнего и тяжелым течением болезни.  

Глубокий локальный кандидоз имеет гематогенное распространение и может проявляться в виде остеомиелита, артрита, абсцесса печени.

У больных с сахарным диабетом развивается кандидоз мочевых путей (в том числе восходящая инфекция в лоханку почек), иногда развивается изолированная пневмония.

Системный кандидоз может стать диссеминированным (массивный рост возбудителя в организме) и принять картину грибкового сепсиса с поражением всех органов (почек, сердца, селезенки, мозга), а иногда с развитием септического шока. Чаще эта форма кандидоза поражает больных последней стадии рака и СПИДа.

Микозы гениталий - вагиниты проявляются появлением белых, творожистых выделений, зуда и жжением во влагалище. Беременность увеличивает вероятность дрожжевой инфекции.

В результате сочетания пищевой аллергии и инфекции Candida albicans возникает дерматофития и поражение ногтей пальцев и кистей и стоп.

    Для проведения эффективной терапии кандидозов необходимы сведения о наличии грибов различных систем и органов,  присутствии (отсутствии) воспалительного процесса.

 В Федеральном государственном учреждении науки МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского проводятся микробиологические исследовании на кандидоз и определение чувствительности к противогрибковым препаратам биологических материалов:

 посев кала;

- посев мочи;

- посев материала с задней стенки ротоглотки;

- посев материала со слизистой носа;

- посев материала отделяемого влагалища;

- посев материала секрета предстательной железы;

- посев респираторных секретов (мокрота, БАЛ, бронхиальная браш-биопсия, транстрахеальный аспират)

- посев спинномозговой жидкости;

- гной и другие экссудаты (абсцессы, раны и язвы)

-Отделяемое из ран, соскобы с раневой поверхности, биопсийный материал;

- материал из грудной, брюшной полостей; синовиальная жидкость.

 

Взятие материала на микробиологическое исследование на кандидоз.

         Кал. Каких-либо ограничений в диете и режиме питания перед исследованием не требуется. Следует выяснить у пациента особенности его питания, принимал ли он недавно или продолжает принимать противомикробные препараты. Материал для исследования берется не ранее чем через 2-3 недели после лечения бактериофагами или антибактериальными препаратами, а также эубиотиками или пробиотиками. За 3-4 дня до исследования отменить прием слабительных препаратов, касторового и вазелинового масла и прекратить введение ректальных свечей. Кал, полученный после клизмы, для исследования непригоден. Кал собирается в стерильный одноразовый контейнер с завинчивающейся крышкой и ложечкой (можно купить в аптеке) или в подготовленную стеклянную банку с крышкой (например, из-под детского питания следующим образом: промыть без использования дезинфицирующих средств и прокипятить в течение 20 минут в воде). Кал не должен собираться с тканевой поверхности (памперсов). Следует избегать попадания кусочков не переваренной пищи и мочи. В банку поместить не менее 1 чайной ложки кала. Крышку контейнера (банки) плотно закрыть.

        Моча. Собирают только в стерильную посуду. Мочу необходимо сдать не ранее 3 дней после окончания лечения химиопрепаратами. Доставит в лабораторию в течение 2 часов. Можно хранить в холодильнике не более одних суток.

       Отделяемое из глаз. Взятие материала производит врач отдельным тампоном для каждого глаза. Материал забирают с пораженных мест в разгар воспалительного процесса с соблюдением правил асептики. Доставка материала в лабораторию как можно быстрее, если используются специальные транспортные среды - в течение суток.

       Отделяемое из носа. Материал из носовой полости забирают сухим стерильным ватным тампоном, который вводят вглубь полости носа. Для каждого носового хода используют отдельный тампон. Доставка материала в лабораторию как можно быстрее, при использовании транспортной среды - в течение суток.

     Отделяемое носоглотки. Материал из носоглотки берут стерильным заднеглоточноым ватным тампоном.. При невозможности доставки в течение быстрого времени - хранить тампоны с материалом следует в холодильнике не более 2-3 часов.

    Материал из полости рта. Материал из ротовой полости берут натощак или через 2 часа после еды стерильным ватным тампоном со слизистой оболочки или ее пораженных участков у выходов протоков слюнных желез, поверхности языка, из язвочек. При наличии пленки последнюю снимают стерильным пинцетом. При невозможности доставки материала в течение короткого периода можно  хранить тампоны с материалом в холодильнике не более 2-3 часов.

      Отделяемое влагалища. Влагалищное отделяемое собирают стерильным одноразовым зондом из заднего нижнего свода или патологически измененных участков слизистой. После взятия материала зонд переносят в упаковку зонда либо вносят в пробирку с транспортной средой и тщательно отмывают, пробирка закрывается и маркируется, после чего материал доставляется в лабораторию.

     Секрет предстательной железы. Из кавернозной части выдавливается 0,5-1 мл простатического секрета, который собирается в сухую стерильную емкость. Материал должен быть доставлен в лабораторию в течение 1-3 часов, транспортировка должна производиться в сумке-холодильнике.

     Подтверждением диагноза является положительный ответ посева с пораженных тканей.

После начала терапии возникает необходимость установления динамики инфекционного процесса, а также эффективности действия лекарственных препаратов и местной терапии.

    Несомненно, что диагностика кандидоза с помощью чисто клинических методов невозможна в виду того, что его клинические проявления не имеют абсолютной специфичности. В подавляющем большинстве случаев современная клинико-лабораторная база позволяет провести высококачественное обследование и помочь клиницисту в постановке диагноза, а также назначить эффективное лечение инфекций, вызванных грибами. В тоже время диагноз не может основываться на данных только лабораторного обследования. Применяется несколько методов  микологического исследования, однако только культуральный метод позволяет определить видовую принадлежность и чувствительность возбудителя к антимикотикам.

   Выбор метода лечения пациента с кандидозом органов пищеварения должен преследовать три основные цели - коррекцию фоновых заболеваний, рациональное назначение антимикотического препарата и применение  иммунокоррегирующей и восстанавливающей микробную флору кишечника терапии.

     При назначении антимикозных препаратов необходимо учитывать чувствительность выделенных  грибов к наиболее широко используемым в клинике антимикозным  и другим лекарственным препаратам.

     ФГУН МНИИЭМ им. Н.Г.Габричевского располагает современными лабораториями и клинической базой, опытными, квалифицированными сотрудниками, осуществляющими комплекс мероприятий по лечению кандидозов.

 

 

 

Обзор литературы подготовлен д.м.н., профессором Сельковой Е.П. составлен по материалам:

1.ВОЗ, 1995 г.

2.В.Г. Кубась. « Этилогия, патогенез и лабораторная диагностика кандидоза» 3.М.А.Шевяков. Антибиотик-ассоциированная диарея и  кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Ж.Антибиотики и химиотерапия, 2004, Том 49, ?10, С.26-29.

4.Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B., Eriksson S., Granstrom G., Lagergren L., Englund G., Nord C.E., Svenungsson B. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. \\ Journal of Antimicrobial Chemotherapy - 2001.- Vol.47, 43-50.

5. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea.  \\ Clinical Infectious Diseases. - 1998.- Vol. 27(4), 702-710.

3. Bartlett J.G.  Antibiotic-associated  diarrhea.  \\ N.Engl.J.Med. - 2002.- Vol. 346 (5), 334-339.

6.Шевяков М.А.,  Колб З.К., Савельева О.Г., Борзова Ю.В. Интестинальный дисбиоз у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. // Успехи медицинской микологии (под общ. ред. Ю.В.Сергеева), Том IV, материалы Второго Всероссийского конгресса по медицинской микологии, Москва, НАМ, 2004, стр. 95-96.

7. Krause R., Krejs G., Wenisch C., Reisinger E.C. Elevated fecal Candida counts in patients with antibiotic-associated diarrhea: role of soluble fecal substances. \\ Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. - 2003. - Vol. 10(1), 67-168. 8.Елинов Н.П. Токсигенные грибы в патологии человека. Проблемы медицинской микологии 2002, Т4, N4, С.3-7.

9.Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дисс... д-ра мед.наук. - СПб, 1997, - 41 с.

10.Хмельницкий О.К. О кандидозе слизистых оболочек. Архив патологии, 2000, Т 62, N6, С 3-10.

11.Шабашова Н.В. Новый взгляд на иммуногенез хронического кандидоза. Проблемы медицинской микологи.- 1999.- Т. 1, ?1.- С. 18-23.

12.МКБ-10. (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр, ВОЗ, Женева, В37.8, в разделе "кандидоз других локализаций" 1995, Т 1, стр. 156.

13.Перечень основных методов и критериев диагностики микозов (методические рекомендации). СП б МАПО, Санкт-Петербург, 2001, 24 с.

14.Хмельницкий О.К., Шевяков М.А., Саранцев Б.В.. О цитологических и иммуноморфологических исследованиях в диагностике кан­дидоза толстого кишечника. Новости клинической цитологии России1998, Том 2, N2, С.59-62.

15.Шевяков М.А..  Кандидоз органов пищеварения: клиника, диагностика, лечение. Дисс. докт. мед. наук, СПб, 2000 г.